新修订药品GMP实施解答（二十六）

　1.问：原料药专用生产设备（单一品种）在进行清洁验证时，是否还需要检测活性成分的残留量？按目测残留无可见物料为标准是否可行？

　　答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百四十三条规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。

　　清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

　　单一品种原料药生产过程中专用设备的清洁验证，从风险的角度看，专用设备上的活性成分残留对后续生产产品质量影响不大。清洁验证的重点在于确认是否存在相关杂质（降解产物、反应物）的残留，该残留是否能够确保药品的安全性和有效性。

　　如果为生产单一品种的专用设备，应综合评估原料药（或中间体）在相关设备上的性质，是否有高活性的杂质产生、该杂质在本清洁方式下残留的标准能否达到等。通常情况下，清洁验证需要通过取样检测的方式来证明，不能仅以目测无可见残留为指标。

　　目测残留无可见物料通常作为每次清洁行为之后的检测标准。

　　2.问：物料平衡计算必须是每道工序吗？如输液的流水生产线，在灌装时，机器读取的灌装数并不十分精确，我们可否在生产结束后，即包装成品后进行本批次产品的最终物料平衡，一批次只计算一次可以吗？

　　答：物料平衡计算考查的就是生产工序的物料平衡。工艺规程应包括生产操作预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度。工艺规程还应当包括待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。

　　计算物料平衡的目的是确认每道工序没有发生混淆、差错。物料平衡是否合理，能够反映企业的生产是否正常，如有偏差能及早发现，并及时处理。尽管新修订GMP没有强制要求每步工序都应进行物料平衡，但企业应根据自身生产管理情况，确定哪些步骤应当计算物料平衡，以及物料平衡的限度。

以问题中的大输液为例，如果仅在生产结束后，即包装成品后进行本批次产品的最终物料平衡，不计算灌装工序的物料平衡，则很可能无法发现灌装过程中可能出现的偏差，后续的标签等包装材料的物料平衡也难以计算，最终可能无法确保产品质量。对于该问题的情形，企业应当对灌装机的计数设备进行维修调试并进行确认，使其可以帮助该工序完成物料平衡。

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