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中药技术转让研究中的常见问题分析及建议
发布者: 国健医药咨询  浏览次数: 1164次  发布时间: 2012-12-12 14:36:13 


             资料来源于国家药审中心“中药共性问题解答” 2012年11月1日发布。          

中药技术转让研究中的常见问题分析及建议 

     2009年8月19日,国家食品药品监督管理局印发了《药品技术转让注册管理规定》(国食药监注[2009]518号,以下简称“《转让规定》”),《转让规定》中明确规定药品技术转让按照补充申请的程序和规定等进行注册,并由药品审评中心负责技术审评工作。 

     药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让两种类型,均是转让全部药品生产技术,但应在遵循一致性和匹配性原则的前提下,受让方在药品处方、生产工艺、质量控制、原辅料来源、包装材料和容器等方面与转让方保持一致,生产规模与转让方匹配,以保证药品安全、有效和质量可控。为了证明转让双方药品的一致性和匹配性,需要对上述内容进行对比研究,通过文字说明、图表对比等方式对一致性和匹配性进行评价。 

《转让规定》颁布实施以来,在中药药品技术转让审评工作中,发现存在一些问题,为便于申请人理解和执行《转让规定》,现对药学研究资料中存在的共性问题进行分析,提出建议,供申请人参考。 

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一、 生产工艺 

受让方与转让方生产工艺保持一致是保证转让药品安全、有效的重要前提。常见问题有:资料不全或资料不详细;缺少对比研究或对比研究不系统。 

生产工艺方面包括的内容较多,需要从工艺路线、主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法等方面证明与转让方的一致性,需要明确生产规模,说明是否具有匹配性。因此,申请人需要提供详细的申报资料,如转让双方的生产工艺规程、批生产记录、工艺验证资料、生产过程中质量控制方法、原注册的申报资料、生产规模、生产设备(原理、关键参数等)等。应根据品种的具体情况,提供评价其一致性和匹配性所需的全部信息。 

在上述申报资料的基础上,对其进行归纳和提炼,采用对比研究的方法,可将对比结果以图表的形式进行阐述。在对比研究过程中,应包括评价一致性和匹配性的所有信息,可以采用多张图表进行对比,如对每一个工艺操作单元进行对比,或对提取所用设备进行对比,并作出是否一致的判断。 

二、 制剂处方 

     制剂处方方面经常出现的问题有:缺少对比研究;缺少浸膏量、辅料种类及用量等信息。 

     转让双方的制剂处方需进行对比研究,说明投料量、浸膏量、辅料名称、辅料用量或范围、制剂工艺和过程、成品量等方面的一致性。其中,浸膏量是非常重要的指标,干浸膏可以用重量比较;清膏应结合重量及相对密度进行比较。

三、 质量研究及质量标准 

     质量标准方面的常见问题有:转让后质量可控性降低;质量标准不符合目前中药质量控制的一般要求;未进行对比研究;未提供原药品批准证明文件中载明的有关要求的相关研究资料或说明。 

一般情况下,受让方应执行原质量标准,不能删减检测项目或者降低检测限度;对于修订检测项目或方法的,在理由充足的情况下,应进行系统的方法学研究,并对此变更进行对比研究。 

如原质量标准的可控性较低,不符合目前中药质量控制一般要求的(如仅有检查项目,缺少鉴别和含量测定方法等),应进行质量标准提高工作,提供省药检所复核报告,并提供转让方与受让方采用提高后质量标准进行的质量对比研究资料。 原药品批准证明文件中载明有关要求的,应提供相应的研究资料或说明。 

四、 药材、原料药、辅料、生产过程中所用材料等的来源及质量标准、检验报告书 

    常见问题:资料不全;对比研究项目缺失,不能说明转让双方在来源等方面的一致性。 

    这部分需要提供的资料和证明性文件较多,应注意申报资料的完整性和条理性。建议按照药材、原料药、辅料、生产过程中所用材料的顺序分别提供,每一个部分应根据不同要求提供批准证明性文件、质量标准复印件、检验报告书、转让双方购货凭证、购销合同等。 

    应逐项进行对比研究。如药材方面,可以按执行标准、来源、基原、产地、炮制加工、前处理等项目进行对比。按批准文号管理的原料药,如冰片等,应对执行标准、批准文号、生产厂、购销来源、检验报告等项目进行对比。辅料或生产过程中所用材料,如矫味剂、提取用溶媒、酸碱调节剂、滤材等应符合药用要求,并对执行标准、质控内容等项目进行对比。 

五、 稳定性研究 

     常见问题:未提供稳定性研究资料;缺少比较研究资料。 

    《转让规定》中说明,对药品处方、生产工艺(包括生产设备)、主要工艺参数、原辅料来源(包括药材产地和基原)、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模等与转让方保持严格一致的,可无需提交稳定性试验资料。如果上述情况中不能保持严格一致的,或转让过程中修订质量标准的,应对生产的3批样品进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察,并与转让方药品稳定性情况进行比较。 

六、其他需要注意的内容 

1. 明确注册禁区 

    《转让规定》规定了4种药品不能进行药品技术转让 ,还规定了7种不受理或不批准的情况,申请人在申请注册前一定要逐项核对。 

2. 证明性文件 

药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让,这两类在技术资料方面基本相同,但在证明性文件方面有差异,因此,申请人应根据不同情况提供相应的证明性文件。 

药品技术转让需要提供的证明性文件非常多,每一项里面又包含多个小项,尤其是申请生产技术转让的药品,因此,一定要按照《转让规定》中的要求和顺序,逐项提供,分类标识。 

属于《转让规定》第九条第二款情形的,尚需提交转让方和受让方公司关系的证明材料,申报资料中经常发现缺项,这些资料包括:企业登记所在地工商行政管理部门出具的关于双方控股关系的查询证明文件;申请人出具的公司关系说明及企业章程复印件;《企业法人营业执照》及变更登记复印件。其中,双方控股关系的查询证明文件应提供最新的查询证明。 

3. 药品批准证明性文件及其附件 

    这部分资料包括转让药品的各种批准文件,如药品注册批件(应包括首次核发的、历次换发的、再注册批件等)、补充申请批件、药品标准颁布件、修订件、非处方药品核准登记证书等。如果申请新药技术转让,还要注意提供所有新药证书原件,以便批准时标注转让信息。 

4. 药品技术转让合同 

    转让方与受让方应当签订转让合同,申报资料中应提供合同原件,合同签字应为法定代表人,若为有关代理人,应提供委托书原件。 

5. 高风险药品及中西复方制剂等 

申请进行高风险药品技术转让的,若该药品转让前未进行过系统的临床试验,除应进行上述药学方面的对比研究外,还应进行必要的临床试验,以进一步证明转让药品的安全性。 

申请进行中西复方药品技术转让的,若该药品转让前未进行过系统的临床试验,或未进行中药与化学药品间药效、毒理相互影响(增效、减毒或互补作用)的比较性研究,以及中药对化学药品生物利用度影响的试验的,除应进行上述药学方面的对比研究外,还应补充进行上述相关研究。 

6. 对比研究的样品与数据 

    对于仅持有新药证书而申请药品技术转让的,转让方可以使用申报生产时的研究资料和数据。转让方应提供规模化生产的资料和数据。特殊情况下未进行规模化生产的,可提供申请生产时的研究资料和数据。 

7. 中药提取物 

处方中含有中药提取物的,转让双方的质量应保持一致,并提供对比研究资料。 如果处方中的提取物没有批准文号但有法定质量标准的,转让双方必须按照法定工艺和质量标准自行生产和检验,并按照中药药品技术转让的要求,提供对比研究资料。由于中药提取物的成分复杂,仅靠质量标准难以全面评价其质量。因此,药品技术转让时,不应以购自其他厂家的没有批准文号的提取物投料。 如果处方中的提取物有批准文号和法定质量标准,有详细的生产工艺,建立了完善的质量标准,受让方可以选择其他获得批准文号企业生产的中药提取物,同时提供对比研究资料。 


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